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中药饮片多辅料共制的传承挖掘与现代研究概况

来源:本站原创发表时间:2022-05-19

  多种辅料共制是中药炮制的特色之一,对临床疗效起着至关重要的作用,但由于传承不够、创新不足、转化不力,导致其现代研究进展缓慢。整理了常见药物的传统多辅料炮制,总结了传统多辅料共制的组合规律,根据固控毒组合等不同的炮制目的,归纳并分析了传统炮制目的为增效、减毒与矫味和现代研究较多的辅料(蜜酒、酒醋、姜矾与蜜麸)共制原理,以期为中药饮片多辅料共制研究在新时代高质量、高水平发展提供新的思路与技术,促进中药炮制的传承、创新与转化。

  多辅料应用是制药行业与食品行业的常态。与单一辅料相比,多种辅料共用可综合不同辅料的特点,实现“1+1>2”的作用。在中药制药行业,绝大部分中成药包含2种以上辅料[1],如固体制剂中常用的稀释剂或填充剂、润湿剂或黏合剂等,液体制剂常用的溶剂、增溶剂、防腐剂、矫味剂等。食品加工通常也会使用2种或多种复合调味料,如火锅底料、蒸肉粉、海鲜粉等[2]。在中药炮制学中,多辅料共制在传统饮片炮制中也很常见,尤其在川帮的复制法、樟帮与建昌帮的麸炒法以及部分民族药的炮制。作为中药炮制的特色之一,多辅料共制不仅可利用多种辅料的性能组合调整药物性能,增加药物使用的灵活性与广泛性,增利除弊,还能矫臭矫味、利于过程控制、便于饮片的贮存和保管,具有重要的临床价值。然而,近现代以来,多辅料共制饮片严重萎缩,《中国药典》2020年版仅保留了姜半夏、法半夏、制天南星、麸炒白术等少数品种。因此,有必要梳理传统炮制中的多辅料共制品种,归纳总结多辅料共制的组合规律与目的,并对其现代研究进行综述,以期为中药多辅料共制的传承、创新与转化提供参考,为临床用药提供更优质饮片。

  多辅料共制在中药饮片的发展历程中普遍存在,历代本草与炮制专著中记载有许多关于多辅料共制的方法,部分常见中药的传统多辅料炮制辅料与方法见表1。

  古代文献中传统多辅料炮制常见药物多为有毒药物如何首乌、川乌、附子、天南星与半夏以及具有补益作用的地黄、白术等。多辅料共制使用较多的辅料有酒、醋、姜、甘草、米泔、白矾等,且不同辅料在炮制过程中多分开加入。

  根据辅料物态的不同,多辅料共制组合规律包括固-液组合、固-固组合、液-液组合等多种形式。常见的固-液组合包括蜜麸共制、酒盐共制等,常见的固-固组合包括甘草黑豆共制、巴豆和麦麸同制等,常见的液-液组合包括酒醋共制、蜜酒共制等。此外,遵循中药制药“药辅合一”[36]与“药汁制”[37]理论,还有部分常见的药物组合,也作为多辅料共制特例,如生姜甘草共制、砂仁陈皮共制等。

  根据炮制目的的不同,多辅料共制组合规律包括药性助制、性味-病证与性味-控毒组合。传统多辅料共制主要运用“中药药性相制”理论和“七情和合”的配伍理论,选择适合的炮制辅料,用以制约药物的偏性,增强药物疗效,达到临床用药的要求。古代文献中的大部分多辅料炮制药物都遵循该制药论原则[38],药性助制可分为同性辅料组合、异性辅料组合、单行辅料组合。同性辅料组合是指炮制辅料性味相同,所起的作用也相似。如《医宗必读》中酒与砂仁共制地黄,“酒、砂仁砂锅柳甑九蒸九曝至透熟纯黑”[15]。砂仁和酒性味都是辛热之性,酒炒制其寒,佐以砂仁沉香纳气归肾,疏地黄之滞[39]。异性辅料组合指炮制辅料性味不同,炮制过程中的作用也不相同。《医方集解》中使用童便与酒制香附,“童便酒炒”[40]。童便性凉,制香附可引药入血并增强止痛作用,酒性辛温,浸润后炒制可行药势、通经络而止痛[41]。各辅料针对不同的环节和目的称为单行辅料组合,《本草述》载:“蒸女贞实,先将上好老酒浸一宿,次日用黑豆蒸,如此者九,以其性寒故也”[42]。女贞子酒浸后加黑豆蒸可缓和其寒性。现代认为,女贞子经酒制后可缓和其寒滑之性,加黑豆蒸可增强补肝肾作用[43]。在简单的药性相制基础上,进一步考虑机体病证的特殊性进行多辅料共制的组合为性味-病证组合,《医家四要》中有蜜酒合制五味子,“蜜酒拌蒸,晒干焙,临用再研碎”[44]。蜂蜜可增强五味子的润肺止咳作用,酒的加入可制约蜜五味子易恋邪的缺点。性味-控毒组合指在简单的药性相制基础上,进一步考虑辅料对狭义毒性或副作用的控制,《普济方》中使用姜汁与牛胆炮制天南星,“姜汁浸一夕牛胆拌炒”[3]。天南星性温热,胆汁本身性寒可制约了天南星的温燥之性,姜汁则可消除天南星对黏膜的刺激性。

  对于天南星、半夏与何首乌等有毒中药,多辅料共制可降低药物毒性,提高临床用药安全性,最大化地发挥临床治疗效果。《炮炙》中使用白矾与生姜炮制半夏,“用白矾汤入姜汁浸透洗净用无白星为度造曲法用半夏不拘多少将滚汤泡过宿捣烂每一斗入生姜一斤同捣之作”[45]。此炮制方法至今仍应用于半夏解毒。《医学入门》中采用姜矾制天南星,“或用姜汁、白矾煮至中心无白点亦好”[11]。白矾能减少天南星刺激性成分草酸钙针晶、凝集素,生姜对天南星刺激性成分没有破坏作用,但其中的姜辣素成分可减轻机体的炎症反应[46]。《景岳全书》中有:“酒浸软,竹刀刮去皮同牛膝蒸”和“将何首乌先用米泔水浸一日,以竹刀刮去粗皮,切作大片,用黑豆铺甑中一层,却铺何首乌一层……如此七次,去豆”[47]。使用牛膝与酒、米泔水与黑豆等辅料炮制何首乌。牛膝制何首乌增强其补肝肾、强筋骨之功效,黄酒相助矫味,黑豆入肾经,现代研究表明,黑豆不仅能增强何首乌滋补肝肾疗效,更能显著降低其半数致死量(median lethal dose,LD 50),炮制过程中蒽醌类成分、二苯乙烯苷的降低可能是肝毒性减少的原因[48-51]。

  “相资为制”是指用药性相似的辅料或中药来炮制,以增强药效。《本草纲目》中吴茱萸与土制高良姜,“……亦有同吴茱萸东壁土拌炒用过者”[4],吴茱萸性热,可增强高良姜散寒作用,土炒可增强其和中安胃、止呕止泻的功效。蜜酒共制豨莶草在《图经本草》中“……入甄中层层洒酒与蜜蒸之,又曝,如此九过则已,气味极香美”[52],《本草正》言:“用蜜酒层层和洒,九蒸九曝、蜜丸空心酒吞,多寡随宜,善治中风”[53]。现代研究发现豨莶草蜜酒制品在抗特异性炎症和抗免疫性炎症方面抑制作用较生品高,这可能与豨莶草蜜酒制后产生了新的化学成分3,4-二羟基苯乙酮、洋川芎内酯H与5′′-甲氧基表松脂素有关[54-55]。

  动物药常因其具有特殊不良气味而导致患者接受度低,所以许多中药多辅料共制都带有矫臭、矫味的作用。《嵩崖尊生全书》中使用花椒与酒共制紫河车,“一个,洗去紫血,入瓶内,酒一杯花椒一钱,封口煮,去椒”[56]。紫河车经与花椒和酒同煮后,除去了其大量的血污和脂肪,矫正了其特异的血腥气,可提高患者的服药顺应性[57]。蜜麸炒对腥臭类动物药有矫正不良气味与改善外观颜色的作用,《贵州中药饮片炮制规范》1975年版中使用蜜麸炮制僵蚕矫味赋色,“取僵蚕,拣选干净,加入蜜炙麦麸(每斤僵蚕约用蜜炙麦麸二两),按麸炒法炮制”[58]。

  随着科技的不断发展,传统多辅料炮制的科学性逐渐被证明。部分药材的炮制作用与机制见表2。

  4.2.1蜜酒共制蜂蜜有滋养、润燥、解毒的特性,炮制药材时能发挥润肺止咳或纠正药物偏性的作用,有“蜜炙甘缓而润肺”之说[88]。蜂蜜与其他辅料共制由古代的27种组合发展至今蜜酒共制法使用较多[89]。药物酒炙后可借酒之辛热之性,缓和药物的寒性,引药上行,并增强活血通络的作用。蜜酒共制常用于大黄、甘草、桑白皮等[90],可改变药物性质、增加有效成分含量,延长储存期。李燕芳等[91]采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定生大黄与蜜酒制大黄番泻苷类、蒽醌类和没食子酸等17种成分进行定量分析。结果显示,有13种成分含量发生了变化,蜜酒炮制大黄后泻下成分番泻苷类与蒽醌类成分的含量比生大黄低,而具有抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病等药理作用的没食子酸含量明显比生大黄高,原因可能为大黄中相应的结合蒽醌类和鞣质类成分受热分解并转化成没食子酸,使没食子酸含量升高(图1)。但该研究只将蜜酒制大黄与生大黄的含量进行了对比,未与蜜、酒单一制大黄的成分比较,还需完善。文华玲等[92]探索酒蜜炙法对甘草的影响,发现甘草蜜酒炙品比蜜炙品的贮藏期延长,其原因可能是酒中的乙醇具有强烈的挥发作用可带动甘草中水分的挥发,对炙品有干爽的作用。第2次投蜜,是不经掺水的炼蜜,且饮片又已炒至7成干,所加的蜜不渗入饮片的内部而是包附于表面形成一光亮的蜜层从而起到保护的作用,使甘草炙品的贮藏期延长,另外酒的杀菌作用也有利于甘草的储存。甘草的蜜酒炙品的甘草酸含量比蜜炙品下降,则去氧皮质甾酮样作用就显著减弱,服用后出现的浮肿、血压上升等不良反应也相应减少,和中补脾作用更能充分显示出来。另外,甘草中的甘草苷在蜜炙品和生品中没有差别,甘草苷能改善血液循环、增强身体的抵抗力、促进胃组织新生。

  4.2.2酒醋共制药物的多种有效成分,如生物碱及其盐类、苷类、鞣质、有机酸、挥发油等皆易溶于酒中,故酒制后易于有效成分的释出,以提高疗效[93]。醋制对饮片的作用有引药入肝、减轻毒性、矫臭矫味、改变质地、促进有效成分溶出等[94]。酒醋共制可同时发挥“酒制升提”与“醋制入肝”的作用,多用于延胡索、香附等生物碱、挥发油、黄酮类含量较高的药物及具有腥臭气味的动物药,如玳瑁。现代研究发现,酒醋共制可增强延胡索中生物的溶解度。Wu等[95]采用HPLC测定酒醋制延胡索生物碱的变化,发现延胡索酒醋炮制后生物碱的溶解度有所提高。炮制过程中,醋中的醋酸与酒中的乙醇能与延胡索相互作用,形成水溶性盐,从而增加其溶解度,其可能发生反应的部位见图2。

  赖昌生[72]在延胡索炮制传统醋制法基础上叠加酒制法,也发现酒与醋能提高延胡索乙素等生物碱的煎出量。醋为弱酸,可与游离生物碱结合生成盐,生物碱的醋酸盐更易被水溶出(图3)。酒既有极性溶媒的性质,又有非极性溶媒的性质,是一种良好的溶剂,游离生物碱及其盐类都易溶于酒,可促进延胡索中的游离生物碱向药材表面迁移。此外,酒醋制延胡索也可解决生品延胡索易生霉蛀难贮存的问题,使其可长期保管而不变质。

  4.2.3姜矾共制姜汁制是药汁制中常见制法之一,现代姜制方法多为姜汁炒、姜汁煮。其中沿用姜制饮片有17种,国家药典收载7种。姜汁制主要适用于祛痰止咳、降逆止呕功效的中药[96]。白矾既是常用的矿物药之一,也是炮制中的固体辅料,与药物共制既有减毒增效之功还可防止药物腐烂[97-98]。姜矾在现代研究中常作为半夏、天南星与白附子的炮制辅料。竹小全[99]根据酸性染料比色法的原理,在417 nm波长下测定水煮半夏、姜半夏、矾半夏与姜矾半夏中有效成分总生物碱含量。不同辅料制备的半夏样品中总生物碱含量从高到低依次为姜矾制半夏>矾制半夏>姜制半夏>水煮半夏。姜矾共制半夏总生物碱含量最高,其原因可能是姜矾的加入使生半夏中多种形式存在的生物碱变成游离的生物碱,使测得的总生物碱含量升高。余家奇等[100]用HPLC法测定不同炮白附子中桂皮酸含量,在所测定的9个样品中,姜、矾煮制白附子中桂皮酸含量最低,说明姜、矾煮制白附子毒性最小。其原因之一可能是在白矾的催化下促进桂皮酸与姜中的主要成分姜酚发生酯化反应,导致桂皮酸含量降低(图4)。

  曾颂等[101]研究生半夏、白矾制半夏与姜矾共制半夏对小鼠的镇咳作用,结果发现三者均可以延长氨水引咳潜伏期和减少咳嗽次数,其中姜矾共制半夏的镇咳作用最强。吴紫君等[102]采用Bliss法设计实验研究生天南星与姜矾制南星急性毒性,小鼠分别单次ip天南星及其制品水提液,连续观察14 d,记录小鼠的毒性反应,以急性死亡率为指标,测定LD 50。生天南星水提液的LD 50为21.508 g/kg,而ip姜矾制天南星水提液不出现死亡,说明ip天南星生品有明显急性毒性,但经过姜矾共制后毒性明显降低。现代研究认为,天南星的毒性作用机制是植物内所含的针晶类物质具有机械刺激作用,可引发类似炎症的症状,生品经炮制后针晶针尖钝化、数量剧减,能达到减毒的效果[61,103]。

  4.2.4蜜麸共制蜜麸作为樟帮和建昌帮独具特色的固体炮制辅料,有其他固体辅料所不具有的炮制作用,多用于升麻、白术、枳壳、苍术、僵蚕等。用蜜麸的目的是矫臭、矫味、赋色,从而达到健胃和中,减少某些药物的刺激性和不良反应[104-105]。麦麸在炮制过程中可发挥中间传热体的作用,并会吸附药材中所含油脂[106],而蜜可降低麦麸的吸附作用。王文凯等[107]以多指标分析,采用正交实验优选樟帮蜜制麦麸最佳工艺:加蜜量为麦麸量的30%,加水量为蜜量50%,炮制时间90 s,炮制温度90℃。祝婧等[108]采用升麻及其炮制品治疗大鼠和小鼠的脾气虚,以小鼠胃残留率和小肠推进率、大鼠血清胃泌素含量和血浆胃动素含量为指标考察其胃肠功能的变化,结果表明,蜜麸升麻对脾气虚胃肠功能的治疗作用优于生升麻和蜜升麻。蜂蜜缓和了升麻过强的辛散之力,麸皮增其和中益脾的功效。赵清等[109]采用CIELAB颜色分析法分析僵蚕及其炮制品的实际视觉描述,蜜麸炒僵蚕的外表颜色金黄且带有焦香气味,得出其外观及气味能减低患者对僵蚕的抵抗心理,并采用HPLC法测定草酸铵的含量,发现蜜麸炒僵蚕的草酸铵含量明显比其他制法的僵蚕低。僵蚕中含有的草酸铵虽然是其抗惊厥的有效成分,但生品中过多的草酸铵会引起人体血氮升高从而导致患者昏迷和抽搐,因此可通过蜜麸炒来适度降低草酸铵含量。丰素娟[110]比较了滑石粉炒法、酒制法、酒闷砂炒法和蜜麸炒制法4种不同的地龙传统炮制方法,结果认为采用酒闷蜜麸炒制地龙,其成品佳,矫味除臭而不伤脾胃,并可避免因高温而有效成分流失。

  江西建昌帮亦有蜜糠升麻等特色炮制品种,祝婧等[111]采用气相色谱-质谱联用技术对升麻不同炮制品中挥发性成分进行检测,发现蜜糠升麻中挥发性成分种类较生品及蜜麸制品明显增加。其原因可能是谷糠对油脂类成分无明显吸附作用,且富含的亚油酸、油酸、十六烷酸等脂肪酸[112]和亚油酸等成分在炮制过程中遇热后容易渗出并进入升麻药材组织内部,在高温、有氧条件下与升麻中挥发性组分发生一系列化学反应,从而使蜜糠升麻挥发油中化合物种类明显增加。

  多辅料共制应用历史悠久,历代炮制专著、本草文献、医籍医案甚至民族医药中均存在多辅料炮制实例,但对其挖掘不够,对于古人使用多辅料炮制的原始意图认识不足。其中既有精华,亦有糟粕,如何去芜存菁,是需要解决的问题。现代研究对于多辅料炮制原理认识不够,尤其是多种辅料如何与药物进行性、味、效组合,如何发挥“1+1>2”的作用不明,多种辅料的组合规律认识不够,难以科学指导多辅料炮制饮片的临床应用与工业开发。

  中药炮制辅料的质量标准也是阻碍中药多辅料共制发展的一大问题,如辅料来源复杂、历史沿用多样、无统一标准等[113]。虽然药典及地方炮制规范对部分炮制用辅料的质量标准做出了规定,但仍有一些炮制辅料没有可以依循的标准。因此,需尽快完善炮制辅料标准,使炮制辅料有标准可依,也可促进多辅料共制特色饮片的开发与应用。

  来 源:刘 倩,张定堃,黄 伟,马乐乐,刘慧敏,王 芳,杨 明,许润春,马鸿雁.中药饮片多辅料共制的传承挖掘与现代研究概况 [J]. 中草药, 2022, 53(7):2184-2195 .返回搜狐,查看更多


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